Онлайн переводчик http://translate.meta.ua
поменять
По-русски

Клеточные механизмы действия оригинального триметазидина: реализация в клинической практике

Широко распространенная практически во всех странах мира, связанная с высоким риском инвалидности и смерти, являющаяся постоянным предметом научных изысканий, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из неразрешенных до конца проблем современной медицины.

Ни понимание морфологии и патогенеза заболевания, ни использование активных фармацевтических агентов, ни внедрение новейших хирургических и интервенционных методик до сих пор так и не позволили создать максимально надежную защиту от изменений, связанных с ишемией миокарда. Именно поэтому научное сообщество продолжает поиск новых методик и более тщательное изучение свойств уже имеющихся технологий и лекарственных средств с активным внедрением эффективных подходов в ежедневную практику врача.

Лечение ИБС: возможности стандартных препаратов

Ведущими целями терапии ИБС являются уменьшение симптомов и предупреждение сердечно-сосудистых (СС) осложнений (развития острого коронарного синдрома, дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности (СН)), для чего используется комплекс мер, включающий модификацию образа жизни, фармакотерапию и реваскуляризацию миокарда [1].

Тем не менее, полного предотвращения или даже кардинального снижения заболеваемости и смертности при ИБС достигнуть пока не удается, в основном потому, что большинство традиционных подходов к лечению ИБС действуют преимущественно на сосудистую составляющую ишемии миокарда.

Стандартная фармакологическая терапия ИБС направлена на снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), пред- и постнагрузки и достигает этой цели при помощи гемодинамически активных агентов, таких как [3-адреноблокаторы, ивабрадин, блокаторы кальциевых каналов, нитраты. Таким образом удается предотвратить кислородное голодание миокарда в условиях обструкции коронарного кровотока, и, следовательно, предупредить ишемию миокарда с развитием приступа стенокардии.

Препараты, демонстрирующие подобный эффект, формируют группу антиангинальных агентов, которая делится на две подгруппы: препараты, снижающие ЧСС, и вазодилататоры (табл. 1).

Для уменьшения ЧСС в условиях ИБС традиционно назначаются [3-адрено-блокаторы (БАБ), недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) или ивабрадин. Помимо снижения потребности миокарда в кислороде эти препараты увеличивают продолжительность диастолы, облегчая коронарный кровоток, что улучшает перфузию сердечной мышцы.

БАБ с NO-опосредованными вазодилатирующими свойствами дополнительно уменьшают нагрузку на сердце за счет снижения периферического сосудистого сопротивления и давления наполнения левого желудочка (ЛЖ) и улучшают резерв коронарного кровотока путем расширения коронарных артерий. Как показывают исследования, описанные изменения дают хороший клинический эффект, снижая риск ИМ или смерти от СС событий у лиц с ИМ в анамнезе примерно на 30% (данные для БАБ) [1–4].

Основным представителем группы вазодилататоров при ИБС являются нитраты – в основе их эффекта лежат увеличение емкости венозных сосудов и коронарных артерий и облегчение коронарного коллатерального кровотока. Как результат, снижается венозный возврат, уменьшается нагрузка на стенку ЛЖ и потребность миокарда в кислороде. Стимуляция коронарного кровотока с улучшением подачи кислорода также характеризует антиишемическое действие нитратов [2, 4].

В дополнение к перечисленным препаратам для лечения ИБС широко используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (коррекция артериальной гипертензии с профилактикой СС событий у пациентов из группы высокого риска) [1, 3, 5, 6], гиполипидемические агенты (статины, для стабилизации и торможения роста атеросклеротической бляшки) и антиагреганты (в основном ацетилсалициловая кислота и/или клопидогрель, для снижения риска развития тромбоза).

Все эти препараты действуют в основном на состояние сосудов и характеристики крови и лишь опосредованно – на сам миокард.

Как говорилось выше, несмотря на проведение стандартного лечения ИБС, включая коронарную реваскуляризацию, у многих больных отмечается персистенция симптомов ИБС. Именно потому на национальном и международном уровне все чаще обсуждается важность борьбы с ишемией путем прямого воздействия на миокард с коррекцией нарушений на клеточном уровне. Из известных на сегодня лекарственных препаратов доказательства устранения ишемии на уровне кардимиоцитов получены только для триметазидина.*

Фармакодинамика триметазидина при ИБС

Триметазидин – это антиишемический препарат с цитопротекторными и антигипоксическими свойствами, широко применяемый у больных с ИБС как для устранения симптомов, так и с целью предотвращения возможных СС осложнений. Основным механизмом действия триметазидина является коррекция метаболического компонента ишемии через влияние на утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в митохондриях клеток миокарда.

Триметазидин подавляет активность ключевого фермента процесса окисления жирных кислот (ЖК) – длинноцепочечной 3-кетоацил КоА тиолазы, и в результате тормозит поглощение и [3-окисление ЖК, а также стимулирует менее кислородозатратный процесс окисления глюкозы, что позволяет миокарду получить необходимую энергию и избежать дефицита аденозинтрифосфата (АТФ) в клетках в условиях гипоксии.

Достаточный уровень внутриклеточного АТФ обеспечивает надлежащую работу мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза. Кроме того, переход на окисление глюкозы предотвращает миокардиальное накопление ЖК, связанное с развитием токсических эффектов (липотоксичность) и ведущее к неизбежному прогрессированию дисфункции сердца [7–9].

Согласно современным представлениям, помимо сохранения внутриклеточных уровней АТФ, кардиопротекторный эффект триметазидина включает прямое цитопротекторное действие, ведущее к снижению тяжести ацидоза и профилактике перегрузки кальцием, а также увеличение антиоксидантного потенциала с защитой кардиомиоцитов от токсических эффектов свободных радикалов [10–12].

В исследованиях триметазидин положительно влиял на профиль маркеров окислительного стресса – повышал уровни супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и снижал концентрацию малонового диальдегида, тормозил повреждение мембраны под действием активных форм кислорода и защищал ткани от эффектов свободных радикалов, то есть демонстрировал антиоксидантный эффект [10].

Кроме того, тиметазидин предупреждал повышение уровней маркеров воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли ex и оксид азота) во время вмешательства на коронарных артериях, что указывает на возможный противовоспалительный эффект препарата [10, 13, 14].

Следует отметить, что, в отличие от стандартных антиишемических и антиангинальных препаратов, используемых при ИБС, триметазидин не влияет на коронарный кровоток, сердечную сократимость, артериальное давление (АД) или ЧСС ни

По-украински

Клітинні механізми дії оригінального триметазидина : реалізація в клінічній практиці

Широко поширена практично в усіх країнах світу, пов'язана з високим ризиком інвалідності і смерті, така, що є постійним предметом наукових досліджень, ішемічна хвороба серця(ИБС) продовжує залишатися однією з недозволених до кінця проблем сучасної медицини.

Ні розуміння морфології і патогенезу захворювання, ні використання активних фармацевтичних агентів, ні впровадження новітніх хірургічних і інтервенційних методик досі так і не дозволили створити максимально надійний захист від змін, пов'язаних з ішемією міокарду. Саме тому наукове співтовариство продовжує пошук нових методик і ретельніше вивчення властивостей вже наявних технологій і лікарських засобів з активним впровадженням ефективних підходів в щоденну практику лікаря.

Лікування ИБС : можливості стандартних препаратів

Провідними цілями терапії ИБС є зменшення симптомів і попередження серцево-судинних(СС) ускладнень(розвитку гострого коронарного синдрому, дисфункції лівого шлуночку, сердечної недостатності(СН)), для чого використовується комплекс заходів, що включає модифікацію способу життя, фармакотерапію і реваскуляризацію міокарду [1].

Проте, повного відвертання або навіть кардинального зниження захворюваності і смертності при ИБС досягти доки не вдається, в основному тому, що більшість традиційних підходів до лікування ИБС діють переважно на судинну складову ішемії міокарду.

Стандартна фармакологічна терапія ИБС спрямована на зниження потребі міокарду в кисні за рахунок зменшення частоти сердечних скорочень(ЧСС), пред- і постнавантаження і досягає цієї мети за допомогою гемодинамічно активних агентів, таких як [3-адреноблокаторы, ивабрадин, блокатори кальцієвих каналів, нітрати. Таким чином вдається запобігти кисневому голодуванню міокарду в умовах обструкції коронарного кровотоку, і, отже, попередити ішемію міокарду з розвитком нападу стенокардії.

Препарати, що демонструють подібний ефект, формують групу антиангинальных агентів, яка ділиться на дві підгрупи : препарати, знижуючі ЧСС, і вазоділататори(таблиця. 1).

Для зменшення ЧСС в умовах ИБС традиційно призначаються [3-адрено-блокаторы(БАБ), недигидропиридиновые блокатори кальцієвих каналів(БКК) або ивабрадин. Окрім зниження потреби міокарду в кисні ці препарати збільшують тривалість діастоли, полегшуючи коронарний кровотік, що покращує перфузію сердечного м'яза.

БАБ з NO- опосередкованими вазодилатуючими властивостями додатково зменшують навантаження на серце за рахунок зниження периферичного судинного опору і тиску наповнення лівого шлуночку(ЛЖ) і покращують резерв коронарного кровотоку шляхом розширення коронарних артерій. Як показують дослідження, описані зміни дають хороший клінічний ефект, знижуючи ризик ЇМ або смерті від СС подій у осіб з НИМ в анамнезі приблизно на 30данные для БАБ)[1-4].

Основним представником групи вазоділататорів при ИБС є нітрати - в основі їх ефекту лежать збільшення місткості венозних посудин і коронарних артерій і полегшення коронарного колатерального кровотоку. Як результат, знижується венозне повернення, зменшується навантаження на стінку ЛЖ і потреба міокарду в кисні. Стимуляція коронарного кровотоку з поліпшенням подання кисню також характеризує антиішемічну дію нітратів [2, 4].

На додаток до перерахованих препаратів для лікування ИБС широко використовують інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту(корекція артеріальної гіпертензії з профілактикою СС подій у пацієнтів з групи високого ризику) [1, 3, 5, 6], гиполипидемические агенти(статины, для стабілізації і гальмування зростання атеросклеротичної бляшки) і антиагреганти(в основному ацетилсаліцилова кислота і/або клопидогрель, для зниження ризику розвитку тромбозу).

Усі ці препарати діють в основному на стан посудин і характеристики крові і лише опосередковано - на сам міокард.

Як говорилося вище, незважаючи на проведення стандартного лікування ИБС, включаючи коронарну реваскуляризацію, у багатьох хворих відзначається персистенція симптомів ИБС. Саме тому на національному і міжнародному рівні все частіше обговорюється важливість боротьби з ішемією шляхом прямої дії на міокард з корекцією порушень на клітинному рівні. З відомих на сьогодні лікарських препаратів доказу усунення ішемії на рівні кардимиоцитов отримані тільки для триметазидина.*

Фармакодинаміка триметазидина при ИБС

Триметазидин - це антиішемічний препарат з цитопротекторними і антигіпоксіями властивостями, широко вживаний у хворих з ИБС як для усунення симптомів, так і з метою відвертання можливих СС ускладнень. Основним механізмом дії триметазидина є корекція метаболічного компонента ішемії через вплив на утилізацію кисню і обмін енергетичних субстратів в мітохондріях клітин міокарду.

Триметазидин пригнічує активність ключового ферменту процесу окислення жирних кислот(ЖК) - длинноцепочечной 3-кетоацил КоА тиолазы, і в результаті гальмує поглинання і [3-окисление ЖК, а також стимулює менш кислородозатратный процес окислення глюкози, що дозволяє міокарду отримати необхідну енергію і уникнути дефіциту аденозинтрифосфату(АТФ) в клітинах в умовах гіпоксії.

Достатній рівень внутрішньоклітинного АТФ забезпечує належну роботу мембранних іонних каналів, трансмембранне перенесення іонів калію і натрію і збереження клітинного гомеостазу. Крім того, перехід на окислення глюкози запобігає міокардіальному накопиченню ЖК, що пов'язане з розвитком токсичних ефектів(липотоксичность) і веде до неминучого прогресу дисфункції серця [7-9].

Згідно з сучасними уявленнями, окрім збереження внутрішньоклітинних рівнів АТФ, кардіопротекторний ефект триметазидина включає пряму цитопротекторну дію, що веде до зниження тяжкості ацидозу і профілактики перевантаження кальцієм, а також збільшення антиоксидантного потенціалу із захистом кардіоміоцитів від токсичних ефектів вільних радикалів [10-12].

У дослідженнях триметазидин позитивно впливав на профіль маркерів окислювального стресу - підвищував рівні супероксиддисмутазы і глутатионпероксидазы і знижував концентрацію малонового діальдегіду, гальмував ушкодження мембрани під дією активних форм кисню і захищав тканини від ефектів вільних радикалів, тобто демонстрував антиоксидантний ефект [10].

Крім того, тиметазидин попереджав підвищення рівнів маркерів запалення(С-реактивный білок, интерлейкин- 6, чинник некрозу пухлини ex і оксид азоту) під час втручання на коронарних артеріях, що вказує на можливий протизапальний ефект препарату [10, 13, 14].

Слід зазначити, що, на відміну від стандартних антиішемічних і антиангинальных препаратів, використовуваних при ИБС, триметазидин не впливає на коронарний кровотік, сердечну скоротність, артеріальний тиск(ПЕКЛО) або ЧСС ні